Santiago, ubicada a 279 km de Asunción por Ruta I y la Ruta que lleva a Ayolas, es una de las más importantes reducciones jesuíticas. Esta pequeña ciudad aún conserva su característica arquitectura colonial como su gran plaza central, la Casa de Indios y el museo en donde se exhiben objetos, bellas tallas religiosas y piezas de arte de origen colonial. En la iglesia parroquial se exhibe el único retablo jesuítico completo que queda en el país.
"Santiago" o "Santiago de las Misiones" fue fundada originalmente a orillas del río Apa y recibió el nombre de "San Igancio de Caaguazú". Posteriormente fue refundada, en 1669, en el lugar que ocupa actualmente con el nombre de "Santiago Apóstol". Durante la colonia, Santiago fue muy importante por la cantidad de pobladores, aproximadamente de 3.000.
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